Farmacogenetica dei trapianti

l successo del trapianto d’organo dipende principalmente da un utilizzo appropriato dei farmaci immunosoppressori. Questo aspetto è particolarmente rilevante per gli inibitori della calcineurina, ciclosporina A (CsA) e tacrolimus, caratterizzati da un indice terapeutico ristretto ed da un’ampia variabilità farmacocinetica interindividuale. Idealmente, si dovrebbe riuscire a somministrare a ciascun paziente trapiantato una quantità di CsA o tacrolimus tale da garantire un livello adeguato di soppressione del sistema immunitario, limitando al tempo stesso la comparsa di effetti collaterali.

Nella pratica clinica, la terapia con CsA o tacrolimus necessita di un attento monitoraggio dei livelli ematici del farmaco immunosoppressore, soprattutto nelle prime fasi del trapianto, per verificare che i livelli ematici di farmaco rientrino nei limiti raccomandati. L’utilizzo di un approccio farmacogenetico potrebbe consentire di individuare i pazienti “metabolizzatori lenti” (ossia dei soggetti con un maggior accumulo d’immunosoppressore in circolo e quindi, potenzialmente, con un rischio maggiore di comparsa di effetti avversi) ed i soggetti “metabolizzatori rapidi” che hanno maggiori probabilità di non avere concentrazioni sufficienti del farmaco e quindi aventi un maggior rischio di rigetto dell’organo trapiantato.

La biodisponibilità orale e la clearance sistemica degli inibitori della calcineurina, CsA e tacrolimus, è principalmente controllata dagli enzimi CYP3A4/5 e dalla glicoproteina-P (P-gp) codificata dal gene MDR-1. La differente espressione inter-individuale di CYP3A4/5 e P-gp sembra essere spiegata, almeno in parte, dalla presenza di specifici polimorfismi nei geni corrispondenti. Lo studio di farmacogenetica in corso ha l’obiettivo principale di determinare, in pazienti portatori di trapianto renale, l’influenza di polimorfismi nei geni CY3A4, CYP3A5 e MDR1 sulla dose di farmaco immunosoppressore richiesta per raggiungere una concentrazione ematica nei limiti raccomandati. Come obiettivo secondario ci si propone di individuare i polimorfismi genici associati alla comparsa degli effetti collaterali gravi alla terapia antirigetto (tremore, diabete mellito, crescita gengivale, reazioni avverse cardiovascolari, rigetto d’organo, etc). I risultati di questo studio farmacogenetico dovrebbero gettare le basi verso una personalizzazione della terapia con farmaci immunosoppressivi.


Resposabili del progetto: Armando Genazzani, Salvatore Terrazzino.

Collaborazione con Centri clinici: Nephrology and Transplantation, Department of Clinical and Experimental Medicine, Amedeo Avogadro University, Novara, Italy.


Pubblicazioni

Quaglia M, Musetti C, Merlotti G, Genazzani AA, Cargnin S, Cena T, Cantaluppi V, Terrazzino S. Pilot cohort study on the potential role of TCF7L2 rs7903146 on ischemic heart disease among non-diabetic kidney transplant recipients. Clin Transplant. 2017 Mar 16. doi: 10.1111/ctr.12959.

Cargnin S, Quaglia M, Canonico PL, Piero Stratta P, Terrazzino S. Impact of recipient ACE I/D genotype on kidney function in renal transplant patients: a meta-analysis of cross-sectional and longitudinal studies. Pharmacogenomics 2015;16:1887-902.

Quaglia M, Terrazzino S, Musetti C, Cargnin S, Merlotti G, Cena T, Stratta P, Genazzani A. The Role of TCF7L2 rs7903146 in Diabetes After Kidney Transplant: Results From a Single-Center Cohort and Meta-Analysis of the Literature. Transplantation 2016;100:1750-8.

Quaglia M, Terrazzino S, Boldorini R, Stratta P, Genazzani AA. Severe acute nephrotoxicity in a kidney transplant patient despite low tacrolimus levels: a possible interaction between donor and recipient genetic polymorphisms. J Clin Pharm Ther. 2013;38:333-6.

Terrazzino S, Quaglia M, Stratta P, Canonico PL, Genazzani AA. The effect of CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T on tacrolimus dose-adjusted trough levels and acute rejection rates in renal transplant patients: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenet Genomics 2012; 22(8):642-5.

Stratta P, Quaglia M, Cena T, Antoniotti R, Fenoglio R, Menegotto A, Ferrante D, Genazzani A, Terrazzino S, Magnani C. The interactions of age, sex, body mass index, genetics, and steroid weight-based doses on tacrolimus dosing requirement after adult kidney transplantation. Eur J Clin Pharmacol 2012;68(5):671-80.