Farmacogenetica dei linfomi

  linfomi sono neoplasie maligne che originano dalle cellule del sistema immunitario. Nei paesi occidentali, i linfomi sono la terza più frequente neoplasia, con una incidenza che sta crescendo costantemente ad un ritmo del 3% anno, e rappresentano la quinta causa di morte per cancro. Il decorso clinico dei linfomi è eterogeneo, come documentato da una aspettativa di vita a 10 anni compresa tra 30% e 80%. L’eterogeneità clinica dei linfomi è in parte ricapitolata dal tipo istologico, dalla estensione della malattia alla diagnosi e dalle caratteristiche biologiche del clone neoplastico.

Accanto alla chemioterapia, il trattamento dei linfomi si avvale oggi di anticorpi monoclonali terapeutici diretti contro le cellule tumorali e di molecole disegnate per ripristinare i meccanismi biologici alterati nelle cellule tumorali. Nonostante i progressi terapeutici, una frazione significativa di pazienti affetti da linfoma è destinata a fallire il trattamento e morire per progressione o tossicità prodotta dalla terapia. Da questa osservazione deriva la necessità di individuare alla diagnosi i sottogruppi di pazienti ad alto rischio al fine di indirizzarli a programmi terapeutici dedicati. Il Centro è particolarmente attivo nello studio della biologia e nella identificazione di marcatori prognostici biologici dei linfomi.

Accanto ai sistemi di stratificazione prognostica clinici, anche il background genetico del paziente può avere un ruolo importante nel definire la prognosi di un tumore. La farmacogenetica studia l’impatto del background genetico del paziente sulla variabilità interindividuale della risposta ad un trattamento farmacologico L’obiettivo del trattamento chemioterapico di un tumore è quello di massimizzare l’efficacia sulle cellule tumorali e minimizzare la tossicità sui tessuti sani.

Attualmente, i protocolli terapeutici per i linfomi non tengono conto dell’impatto della variabilità genetica interindividuale su efficacia e tossicità del trattamento. Il Centro ha istituito studi di farmacogenetica che permetteranno di identificare i pazienti che presentano un background genetico tale da renderli a rischio di fallimento del trattamento o di eccesso di tossicità. Questa analisi potrà essere utile per il disegno di programmi terapeutici individualizzati.


Resposabili del progetto: Gianluca Gaidano, Davide Rossi.

Collaborazione con Centri clinici: Divisione di Ematologia (Ospedale “Maggiore della Carità”, Novara).


Pubblicazioni

Rossi D, Rasi S, Di Rocco A, Fabbri A, Forconi F, Gloghini A, Bruscaggin A, Franceschetti S, Fangazio M, De Paoli L, Bruna R, Capello D, Chiappella A, Lobetti Bodoni C, Giachelia M, Tisi MC, Pogliani EM, Lauria F, Ladetto M, Hohaus S, Martelli M, Vitolo U, Carbone A, Foà R, Gaidano G. The host genetic background of DNA repair mechanisms is an independent predictor of survival in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2011 Feb 24;117(8):2405-13.

Rossi D, Rasi S, Franceschetti S, Capello D, Castelli A, De Paoli L, Ramponi A, Chiappella A, Pogliani EM, Vitolo U, Kwee I, Bertoni F, Conconi A, Gaidano G. Analysis of the host pharmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21. Leukemia. 2009;23:1118-26.

Rossi D, Cerri M, Deambrogi C, Sozzi E, Cresta S, Rasi S, De Paoli L, Spina V, Gattei V, Capello D, Forconi F, Lauria F, Gaidano G. The prognostic value of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia is independent of Del17p13: implications for overall survival and chemorefractoriness. Clin Cancer Res. 2009;15:995-1004.

Aydin S, Rossi D, Bergui L, D'Arena G, Ferrero E, Bonello L, Omedé P, Novero D, Morabito F, Carbone A, Gaidano G, Malavasi F, Deaglio S.CD38 gene polymorphism and chronic lymphocytic leukemia: a role in transformation to Richter syndrome? Blood. 2008;111:5646-53.

Rossi D, Rasi S, Capello D, Gaidano G. Prognostic assessment of BCL2-938C>A polymorphism in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;111:466-8.

Rossi D, Zucchetto A, Rossi FM, Capello D, Cerri M, Deambrogi C, Cresta S, Rasi S, De Paoli L, Bodoni CL, Bulian P, Del Poeta G, Ladetto M, Gattei V, Gaidano G. CD49d expression is an independent risk factor of progressive disease in early stage chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2008;93:1575-9.

Rossi D, Spina V, Cerri M, Rasi S, Deambrogi C, De Paoli L, Laurenti L, Maffei R, Forconi F, Bertoni F, Zucca E, Agostinelli C, Cabras A, Lucioni M, Martini M, Magni M, Deaglio S, Ladetto M, Nomdedeu JF, Besson C, Ramponi A, Canzonieri V, Paulli M, Marasca R, Larocca LM, Carbone A, Pileri SA, Gattei V, Gaidano G. Stereotyped B-Cell Receptor Is an Independent Risk Factor of Chronic Lymphocytic Leukemia Transformation to Richter Syndrome. Clin Cancer Res. 2009; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3266.

Rossi D, Lobetti Bodoni C, Genuardi E, Monitillo L, Drandi D, Cerri M, Deambrogi C, Ricca I, Rocci A, Ferrero S, Bernocco E, Capello D, De Paoli L, Bergui L, Boi M, Omedè P, Massaia M, Tarella C, Passera R, Boccadoro M, Gaidano G, Ladetto M. Telomere length is an independent predictor of survival, treatment requirement and Richter's syndrome transformation in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23:1062-72.

Ferreri AJ, Dell'Oro S, Capello D, Ponzoni M, Iuzzolino P, Rossi D, Pasini F, Ambrosetti A, Orvieto E, Ferrarese F, Arrigoni G, Foppoli M, Reni M, Gaidano G. Aberrant methylation in the promoter region of the reduced folate carrier gene is a potential mechanism of resistance to methotrexate in primary central nervous system lymphomas. Br J Haematol. 2004;126:657-64.

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Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, Zagonel V, Capello D, Botto B, Rossi D, Gloghini A, Vitolo U, Carbone A, Baylin SB, Herman JG. Hypermethylation of the DNA repair gene O(6)-methylguanine DNA methyltransferase and survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2002;94:26-32.